住在神田八丁堀的栃面屋彌次郎兵衛（彌次先生），原本是駿河國府中商人的兒子，因沉溺酒色而敗光家產，帶著食客喜多八（北先生）逃到了江戶。
在江戶的日子也不順遂。彌次先生的妻子過世，喜多八在幫傭的店裡闖了禍。兩人心想：「乾脆去伊勢參拜消災解厄吧。順便也去京都、大坂看看。」
兩人東拼西湊借來錢，備好旅裝，在一個春天的早晨，從江戶日本橋出發。彌次先生五十歲左右，喜多八三十歲左右。兩人都是輕浮、好色、冒失又愛惡作劇的人。
日本橋是五街道的起點，也是東海道五十三次的出發點。橋上從一大早就有旅人、商人和送行的人來來往往，非常熱鬧。正如歌謠所唱「お江戸日本橋七つ立ち」（江戶日本橋，七刻出發），往西走東海道的旅人，習慣在天亮前的七刻（凌晨四點左右）出發。
兩人與送行的朋友們在品川宿喝了餞別酒，終於沿著東海道往西走去。
「膝栗毛」意為用自己的膝蓋代替栗毛馬，也就是徒步旅行。十返舍一九在享和二年（1802年）出版初編後，立刻大受歡迎，續篇一部接一部寫下去，成為歷時二十一年的長篇巨作。據說江戶庶民之間掀起空前的旅行熱潮，許多人像彌次先生和北先生一樣，踏上東海道之旅。